强强联合——CAR-T细胞与溶瘤病毒开启癌症免疫治疗新时代-《转》译-转化医学网-转化医学核心门户

近日,一项研究对溶瘤病毒治疗协同CAR-T免疫治疗做了全面的梳理,并简述了目前存在的挑战,试图为未来的研究方向带来一些启示。该研究发表于期刊Cancer Gene Therapy


https://www.nature.com/articles/s41417-021-00359-9#Sec2

CAR-T细胞在实体瘤治疗中所受的挑战

最近几年,CAR-T细胞在治疗恶性血液病方面取得了较好的结果。美国食品药品监督管理局(FDA)已批准CAR-T细胞应用与治疗淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病。然而,在实体肿瘤治疗方面,CAR-T细胞的应用却面临几个挑战——例如,在肿瘤微环境(TME)的免疫抑制条件下,CAR-T细胞变得脆弱;CAR-T细胞的运输能力有限;难以找到理想的肿瘤靶抗原;以及CAR-T细胞的持久性和扩增性会被削弱。

CAR-T细胞在实体瘤临床前和临床试验中的不良结果表明,CAR-T细胞单一疗法不足以发挥治疗作用;将其与其他辅助治疗联合使用,或将为癌症患者带来更多治愈希望。

1CAR-T细胞在实体肿瘤治疗中的应用

注释:

从患者外周血中分离T淋巴细胞

1:在TCR基因位点插入嵌合抗原受体(CARs);

2&3:产生表达CAR的细胞;

4:CAR-T细胞在体外扩增;

5:将扩增的CAR-T细胞输注到患者的血液中;

6&7:由于肿瘤微环境(TME)中抗原表达的多样性和免疫抑制条件的诱导,CAR-T细胞在消除肿瘤细胞方面的疗效较低。

另一种选择——溶瘤病毒疗法

继免疫检查点抑制剂对癌症治疗策略产生革命性影响后,溶瘤病毒疗法似乎又带给人们新的惊喜。溶瘤病毒疗法在治疗各种癌症方面表现良好。溶瘤病毒(OVs)能在肿瘤细胞中选择性地复制,并更新抗肿瘤免疫,从而确保了正常非恶性宿主细胞(normal non-malignant host cells)不受影响。

例如,Talimogene laherparepvec (T-VEC)1型溶瘤性单纯疱疹病毒(oncolytic HSV-1),经过基因修饰来表达巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。此治疗策略获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的批准,被用于和免疫检查点抑制剂联合治疗晚期黑色素瘤患者。值得一提的是,溶瘤病毒(OVs)通过两种方式中的一种来发挥其抗肿瘤活性——直接影响肿瘤细胞;或者促进肿瘤监测对肿瘤细胞的免疫反应。

溶瘤病毒(OVs)相关的癌症治疗策略还有另一个优势——通过人为设计,OVs能强制表达肿瘤环境中的某些基因,从而加强其溶瘤特性,或者增强免疫反应的抗肿瘤效力。

如上所述,溶瘤病毒(OVs)已成为一个十分有潜力的候选人,来打破目前CAR-T细胞在实体瘤中治疗方面的局限。

强强联合——CAR-T细胞与溶瘤病毒共同作战

到目前为止,各种体内和体外实验已对CAR-T细胞和溶瘤病毒(OVs)之间存在的协同效应进行了探究,尤其是在实体肿瘤治疗方面。人们普遍认为,如果通过人为设计,OVs可以让某些免疫调节分子同时表达,OVs可能会对CAR T细胞产生更强的协同作用。而也有研究发现,未经人为设计的OVs也能和CAR-T细胞建立了良好的合作关系。

2:溶瘤病毒(OVs)和CAR-T细胞联合治疗实体肿瘤

注释:

A图:CAR-T细胞治疗实体瘤的失败归因于免疫抑制性肿瘤微环境(TME)的诱导及低渗透率。

B图:在给予CAR-T细胞治疗之前,如果先用溶瘤病毒(OVs)治疗癌细胞,可能导致免疫原性细胞死亡,肿瘤暴露(tumor debunking),并将冷肿瘤(cold tumor)转化为热肿瘤(hot tumor)。

C图:具有有效载荷(细胞因子,趋化因子,BiTE等)的溶瘤病毒的基因工程可以促进效应T细胞和CARs功能。(转化医学网360zhyx.com)

参考资料:

https://www.nature.com/articles/s41417-021-00359-9#Sec2

注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。

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